Реймі, четвертий з п'яти дітей, народився у Роял Оак, штат Мічиган і виріс в Бірмінгемі, штат Мічиган.. Походить із єврейської родини, предки котрої емігрували з Росії та Угорщини. Закінчив школу Groves High School і навчався в Мічиганському університеті по спеціалізації англійська мова. Перші свої фільмі знімав ще в коледжі. Відомість приніс йому фільм «Зловісні мерці» (1981) який він знімав зі своїми друзями Брюсом Кемпбеллом і Робертом Тапертом. В багатьох проектах співпрацював з братами Коен. Батько, Леонард Рональд Реймі, і мати, Селія Барбара Реймі, були прихильниками Консервативної гілки іудаїзму. До того як бабуся Сема іммігрувала в США, їх прізвище було Рейнгеверц. Має двох братів — молодшого Теда і старшого Айвана, який є співавтором кількох сценаріїв. Реймі одружився в 1993 році з Джилліан Грін. У них п'ятеро дітей. Троє дітей: (дочка Емма Роуз та сини Генрі і Лорн) з'явилися як статисти в «Затягни мене до пекла» і «Людина-павук 3».